Il tovinontrine, un inibitore della fosfodiesterasi 9 (PDE9), ha deluso le aspettative nel migliorare un biomarker chiave di insufficienza cardiaca in due trial di fase 2 che hanno coinvolto pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e frazione di eiezione preservata (HFpEF), secondo quanto riportato da MedPage Today.

Nei trial CYCLE-1 REF e CYCLE-2 PEF, il farmaco non ha mostrato miglioramenti rilevanti nel NT-proBNP plasmatico a 12 settimane, endpoint primario degli studi, in pazienti con frazione di eiezione ridotta e preservata, rispettivamente.

Il CYCLE-1 REF ha coinvolto 529 pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra media del 32% (≤ 40%), randomizzati a 2.5 mg, 25 mg o 50 mg di tovinontrine o placebo. Nessuna dose ha raggiunto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo. La dose più alta ha mostrato un cambiamento di -4.4% (P = .45), mentre le dosi più basse hanno registrato -14.1% e -10.8% (P = .07 e .05).

Il CYCLE-2 PEF ha coinvolto 277 pazienti con una frazione di eiezione tra 40% e 60% (media 50%), randomizzati a 50 mg di tovinontrine o placebo. Il cambiamento di NT-proBNP è stato -9.4% con il farmaco (P = .147), fallendo l'endpoint primario.

James E. Udelson, MD, della Tufts University, ha presentato i risultati durante il meeting della Heart Failure Society of America a Phoenix. Udelson ha suggerito che il mancato successo potrebbe essere dovuto a un'eccessiva modulazione del sistema nella porzione finale della cascata di segnalazione. “Maybe we were increasing cyclic GMP [cGMP] too much,” ha ipotizzato Udelson, riferendosi al meccanismo d'azione del farmaco che impedisce la degradazione del cGMP.

Il meccanismo e l'endpoint scelto sono stati oggetto di dibattito. Lynne Stevenson, MD, della Vanderbilt University, ha osservato che l'NT-proBNP potrebbe non essere il marker giusto in questo contesto, suggerendo che il beneficio potrebbe manifestarsi a livello del miocardio senza riflettersi necessariamente nel biomarker. “If it can be affected by some of these other feedback loops, you could still get benefit to the myocardium, but [that] may not necessarily always show up in that marker,” ha detto.

Un'analisi post hoc ha mostrato una maggiore efficacia quando l'aumento di cGMP era inferiore al 20%, con un cambiamento corretto rispetto al placebo di NT-proBNP a 12 settimane che variava da -14.8% a -18.5% in questo sottogruppo.

Entrambi i trial sono stati condotti in più paesi (19 per CYCLE-1 REF e 13 per CYCLE-2 PEF) e hanno avuto una durata di 12 settimane. I pazienti dovevano avere livelli minimi di NT-proBNP e sintomi di classe 2 o 3 secondo la New York Heart Association. Circa il 40% dei pazienti in entrambi i trial era in classe 3.

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